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1、 编号：SMP-ZL-QC-008-00 文件名称：化验室实验室结果超标（OOS）调查管理规程 页 码：第 11/11 页类 别： 管 理目 的:制定详尽的工作程序，保证在检验工作中出现的超标、超常结果得到全面分析和正确处理，以符合法规的要求，同时保证检验数据可靠，避免成品放行的错误判断。调查超标、超常检验结果出现的原因，采取预防措施，防止偏差的再次出现。范 围:此规程适用于所有在质量控制实验室以及中控实验室发生的任何对初始物料（包括原料、辅料、包装材料等），中间产物以及成品的检验。依 据：药品生产质量管理规范（2010年修订）责任人：QC主管、QC检验人员内 容：1 定义：1.1 实验室偏差
2、：指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差，包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。1.1.1 超标结果(OOS)：是指实验结果超出设定质量标准（超标）。其中包括注册标准以及企业内控标准。如查对于产品有多个接受标准，结果的评判采用严格的标准执行。1.1.2 超趋势结果（OOT）：结果虽在质量标准之内，但是仍然比较反常，与长时期观察到的趋势或者预期结果不一致。1.1.3 异常数据（AD）：指超出标准及超趋势以外的异常数据或来自异常测试过程的数据或事件。例如：仪器设备停机，人为差错，系统适用性不合格，样品或样品溶液异常等等产生的数据或事件。1.3 原样复验指仍采
3、用初始的样品再进行检验。1.4 重取样复验指重新取样进行检验。1.5 实验室偏差指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。1.6 非实验室偏差指在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的检验结果偏差。该类偏差可以分为以下两种：1.6.1 非生产工艺偏差：系指因操作工未按程序操作、设备故障或用错料等原因引起的检验结果偏差。1.6.2 生产工艺偏差：指因生产工艺本身缺陷引起的检验结果偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。2 实验室检验偏差的处理2.1 检验偏差范围2.1.1 检验中出现的一切异常情况。2.1
4、.2 含量测定中含量值超出控制范围2.2 相对偏差限度如下2.2.1 容量分析法最大允许相对偏差不得过0.3%。2.2.2 重量法最大允许相对偏差不得超过0.5%。2.2.3 氮测定法最大允许相对偏差不得超过1%，微量法不得过0.5%。2.2.4 提取法最大允许相对偏差不得超过2%。2.2.5 仪器分析法最大允许相对偏差不得超过3%。2.2.6 滴定液最大允许相对偏差不得超过0.1%。2.2.7 恒重前后两次称重最大允许相对偏差不得过0.3mg。3 实验室结果调查实施原则：3.1 一旦出现超标或超趋势的结果，必须进行实验室调查以便确认结果是否有效。即使已根据确认有效的超标结果判定一批产品为不合
5、格品时，仍需进行调查以找出确切的或可能的不合格原因，并评估该产品或其他产品的其他批次是否受该超标结果的影响。并对在调查过程中发现的任何错误采取相应的预防和整改措施。3.2 实验室调查必须迅速开展，优先权高于其他工作。如果初步调查结论确凿，对已上市销售的产品相关的实验室调查（如投诉样品，稳定性试验等），应于24小时内开始并在最短时间内完成，同时上报相关责任人，并及时跟踪调查进展和调查结果。如确认超标结果有效且非实验室原因所致，须在调查报告批准后立刻通知相关法规机构，并在更短时间内得出调查结果。3.3 对于与上市产品无关的超标或超趋势的结果，也应尽快进行调查，以确定超标是否来源于生产偏差，以便及时
6、进行纠正。3.4 如在实验中出现明显的错误时（如，突然停电造成仪器自动关机，玻璃仪器爆裂等），在通知化验室主任后，可停止实验，并做好相应记录和调查，该实验视为无效。必须重新进行实验以获取有效结果。3.5 一般情况下，报告结果是分析结果的平均值（如分析报告），但不要把超标的结果和其他结果平均得到一个符合标准的结果，任何超标个值都需要进行调查；不要平均那些可以显示批产品个值差异的结果（如溶出度，含量均匀度）。3.6 取样过程必须正确，保证样品具有代表性，保证实验结果能代表该批产品的质量。3.7 确认调查行动必须仔细、有效、公正地进行，并且在基于事实的基础上完全记录。3.8 所有的实验溶液必须保留至
7、调查结束。3.9 所有的重复取样、复检都须得到相关责任人的批准后进行。除非按照实验方法和药典规定可以允许进行到下阶段多样品的分析。3.10 在开始实验前必须进行外观检查，如果外观显示可疑，受损或不能在合适的条件下保持（如避光，冷藏等等）时，不能进行实验。4 实验室结果调查程序：4.1 实验室调查流程图： 实验结果实验报告出具通知责任人OOS/OOT/AD？ 否 是计算是否正确 否 是 样品是否正确 否调查结论？调查报告（包括改正和预防措施）预防措施的实施与监控实验室调查报告 是 分析是否正确文件复核，公式复核外观，取样过程调查重新进样检验方案调研阶段1明显的分析错误（检查表）进一步调查初始样品
8、复检重新取样调研阶段2不明显的分析错误（检验方案）分析错误未知错误产品问题样品错误流程图中术语定义：4.1.1 初始样品复验：用相同的样品或相同数量的样品重复实验。4.1.2 重新进样：从依然有效的试验溶液中重复进样，以确认是否为分析仪器的影响。4.1.3 重新取样：遵循预定的计划从一批中重新取样，可以与原始取样计划不同。此计划应事先批准。4.1.4 分析错误：造成分析结果与真值的偏差的原因是实验进行中的错误，如技术问题的结果。4.1.5 产品问题：造成分析结果与真值的偏差的原因是制造的错误引起产品质量的缺陷。4.1.6 样品错误：造成分析结果与真值的偏差的原因是样品准备的错误。4.1.7 未
9、知错误：造成分析结果与真值的偏差的原因不能被定义为以上三种类型，是偶然发生，不可控的。4.2 具体流程：4.2.1 OOS/OOT/AD实验结果的鉴定：对于每一个分析结果都须对照相应的质量标准和历史趋势进行评判，以断定是否为超标或超出趋势结果。如有异常数据发现，需立即报告相关责任人，并保留所有样品、标准品、玻璃仪器、试剂和样品溶液直到实验室调查结束为止。后续的调查必须去确认每一个OOS/OOT/AD结果的原因。如果一批产品最终被报废，应确定其他批次是否被影响，且调查行动与结论，所采取的措施等共同记录于报告中。由检验人员同化验室主任或其他指定人员一起实施实验室调查。如初步调查确定OOS结果的原因
10、，则实验室调查报告一般应在5个工作日内完成。4.2.2 调研阶段1：证明是否为明显的分析错误引发。4.2.2.1 计算错误：重新进行计算，以确定是否为计算错误。如必要，重新进行计算公式验证。如确定为分析错误，必须在分析文件中改正，改正后的结果为最终结果，不需要进一步调查。4.2.2.2 样品调查：检查原始样品（包括外观、标签及包装、储存条件，并与同时检测的其他批次样品比较），同时对取样过程进行调查（包括取样环境、取样方法、取样工具和取样人员的操作过程等），以确定原始样品是否具有代表性。如确定为样品问题，则初始结果及原始样品判为无效，需重新取样测定。如果根本原因可以清晰的确定不是来自原始样品，取
11、样部分的调查可以取消。4.2.2.3 实验室分析过程及相关调查：一般可从以下几方面进行4.2.2.3.1 复核实验文件，确认实验过程及方法正确。4.2.2.3.2 确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统适用性在有要求的情况下符合要求。4.2.2.3.3 检查色谱和光谱等原始数据是否有异常或可疑的信息。4.2.2.3.4 确认所用仪器已经过校验且操作正确，包括可能会对结果有影响的仪器软件的核实。4.2.2.3.5 确认正确的操作参数或设定。4.2.2.3.6 确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在效期内，溶液正确制备。4.2.2.3.7 检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容
12、器是否使用正确并没有可见的污染。4.2.2.3.8 评估实验者的培训历史和经验。4.2.2.3.9 复测包括原始制备的溶液或进样溶液（如果调查需要），或者是新制备的溶液或进样溶液（如果原始溶液不再有效）。4.2.2.3.10 评估与OOS/OOT或异常数据同时检测的所有批次。4.2.2.3.11 收集该产品的历史数据（一般推荐该批次附近的10个连续批次的数据或两年的历史数据）并评估，以确认是否有趋势或相关的问题。4.2.2.3.12 经过以上初始调查，应得到明确的结论证明OOS/OOT/AD是否为明显的试验室错误引起，否则，需进行到调研阶段2。4.2.3 调研阶段2进一步实验室调查，证明异常结
13、果是否为实验室原因或者是产品缺陷。取3倍量的初始样品（如不能证明初始样品无效）用同一仪器设备（如不能证明与仪器设备有关）进行复检，操作人员应不同于之前，且有专人复核。除中间控制实验室为满足生产程序需要立即进行复检外，其他复检必须由质量管理部部长批准后进行。4.2.3.1 对部分数量的初始样品进行复检：由另外的检验人员对最初所用的相同的样品进行3次复检，并重复对样品的处理过程（初始称量），一旦OOS/OOT结果被证实，那么这一批次的产品须被判为缺陷产品，但如果OOS/OOT结果未被证明，那么第一次的结果是无效的，并由新数据来取代。4.2.3.2 对本批重新取样进行检测：当第一次的复检结果显示与原
14、检测的差异很大，需重复取样，并修改测试方案。4.2.3.3 对新数据进行计算：复检时每个样品的检验结果应分别评估，不能平均，以便找到OOS/OOT的可能原因。只有在特殊情况下才可进行求平均值，如生物学检测时。当检测混合物时，不允许进行求平均值来处理数据。对同一样品溶液的多次进样结果的平均值可以作为一个结果数据。如果多次测定所获得的结果有符合标准的也有不符合标准的，那么即使平均值符合标准也应对OOS/OOT结果进行调查来澄清原因。4.2.4 结果评估与结论：实验室调查中所有结果的状态都必须记录和评估并为最终的产品放行或否决提供一部分依据。批产品质量的评估是基于调查结果和是否通过批准。如果发现OO
15、S/OOT数据的某个原因会导致该数据无效，那么它将不能够用于批次评估。如果OOS/OOT结果显示产品质量是受损的，那么在做出放行决定时就必须仔细考虑。一个被证实的OOS/OOT结果必将决定该批次产品被拒绝或销毁。在得到一个不确定的结果时，必须做出合适的决定。如经实验室调查后，确认OOS/OOT的根本原因非实验室原因所致，则应由质量部与生产部共同进行进一步的调查，如进行偏差处理、合规调查等行动。质量控制实验室应按照要求提供必要的支持性工作。4.2.5 纠正和预防措施：必须根据调查结果采取预防措施，从而防止更多OOS/OOT结果的发生。首先必须通过执行合适的纠正措施来更正错误，不合逻辑的影响因素必
16、须消除，以防发生额外的OOS/OOT结果。4.2.6 趋势追踪：必须保留OOS/OOT事件调查清晰和完整的记录（可以是纸版或电子版）。所有调查过程中产生的任何原始记录和数据都必须与调查报告同时保留。每年定期对有关案例进行回顾和统计。趋势分析可以在早期揭示潜在的风险发生的概率，可以预防未来OOS/OOT结果的发生。趋势分析可遵从但不限于下面的分类：4.2.6.1 第一级趋势分析：（实验室内进行）产品缺陷，分析错误，样品问题，未知错误；4.2.6.2 第二级趋势分析：例如对“分析错误”的详细再分类：人员错误，方法错误，设备错误。应定期对（产品、设备、方法）趋势进行常规监督来防止OOS/OOT结果的
17、发生。5 实验室调查报告要求：用以记录所有的调查过程和结果，必须由质量管理部部长批准。调查记录至少包括以下几部分：5.1 OOS/OOT/AD的描述；5.2 原始数据的调查；5.3 样品的调查；5.4 复检计划及试验结果，如涉及复检；5.5 调查结果：应阐明调查的各个方面及其结果，汇总可能性的原因；5.6 结论：应阐明结果的有效性；5.7 预防性行动：如差错确认为系统问题，为避免相同的OOS事例再度发生，则一系列预防性行动应确定，并在调查报告中体现，并追踪其实施进展。所有调查过程中的原始数据和相应实验记录均须作为调查报告的附件保留。6 职责的确定：6.1 实验者的职责：6.1.1 实验者首先有
18、责任得到准确的实验结果，并且必须警惕可能出现的问题；6.1.2 如果系统适用性试验结果不令人满意，所有的数据必须判定为无效；6.1.3 实验者经核对质量标准确认实验结果符合要求后，方可报废试验溶液；6.1.4 在明显犯错的情况下，实验者一定不可以故意地继续进行；6.1.5 如果得到OOS/OOT/AD结果，必须通知相应实验室负责人；6.1.6 在调查过程中，实验者应本着实事求是的原则，同实验室负责人共同执行实验室调查；6.1.7 执行与实验室相关的预防和整改措施。6.2 实验室主任的职责：6.2.1 实验室主任必须客观地、及时地、公正的进行实验室调查。可能性的实验室差错必须立即确认；6.2.2
19、 确保在调查过程中清晰、完整地记录每一步；6.2.3 实验室主任应追踪调查进程并推动进展，使调查在既定的时限内完成（20个工作日），如因为特殊原因或复杂调查不能按期完成，必须撰写中期调查报告，在报告中细化需要进行的工作及完成日期；6.2.4 有责任及时向质量管理部部长汇报调查的进展以及最终结论和改正预防措施；6.2.5 当实验室调查被确证后，应告知和培训所有相关的实验者；6.2.6 负责实验室调查的趋势分析与追踪，制订相应的改进措施。6.3 质量管理部部长的职责：6.3.1 审批报告和文件；6.3.2 检查整改措施的执行情况；6.3.3 监控已执行的整改措施和预防措施的有效性和适当性；6.3.
20、4 通过回顾足够的调查数据放行和否决产品；6.3.5 对于在市批次，一旦确定OOS结果，应在短时间内报告权威机构，并采取相应的措施。7 实验室调查项目清单7.1 理化实验结果调查清单（包含但不限于）7.1.1 计算复核（如为计算错误，可以直接在检验记录上更正，注明原因，签署名字和日期，可不必开启正式的调查报告）。7.1.2 样品的调查：7.1.2.1 确认样品是否有代表性；7.1.2.2 取样过程；7.1.2.3 样品的转移；7.1.2.4 样品的接收；7.1.2.5 样品的贮藏条件。7.1.3 实验室分析过程调查：7.1.3.1 原始样品的检查：外观，标签，包装，储存条件等；7.1.3.2
21、复核实验记录文件，确定实验过程和方法正确；7.1.3.3 确认实验是在现行版实验方法规定的条件和要求下进行，且系统适用性在有要求的情况下符合要求；7.1.3.4 复核色谱和光谱等原始数据是否有异常或可疑的信息；7.1.3.5 确认所有仪器已经过校验且操作正确，包含可能会对结果有影响的仪器软件的核实；7.1.3.6 确认正确的操作参数或设定；7.1.3.7 确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在有效期内，溶液正确制备；7.1.3.8 检查容器中剩余的溶液的性状和体积；7.1.3.9 检查所用容器是否使用正确并没有可见的污染和破损；7.1.3.10 实验者的培训历史和经验；7.1.3.11 复测原始
22、制备的溶液或进样溶液(如调查需要确认进样问题或稀释问题)，或者是新制备的溶液和进样溶液（如原始溶液不再有效）；7.1.3.12 与异常数据同时检测的所有批次；7.1.3.13 该产品的历史数据评估；7.1.3.14 稳定性数据的评估(如需要)。7.2 对OOS/OOT编号方法:编号的形式为：OOS或OOT- XXXX YY ZZXXXX：表示“年份”，使用公历年号的后四位YY：表示“月份”。ZZ：表示“月流水号”。例如OOS20111101表示2011年11月进行的第一个超标结果。7.2.1 调查文件的归档及存放：QA 将完成登记相应的台帐，然后复印一份，原件随该检品检验报告存档，复印件则留质量管理部以备回顾分析之用。应定期（一到两年）进行汇总分析，提交报告至管理层供参考使用。8 所附记录OOSOOTAD调查汇总表SMP-ZL-QC-008-00-R01理化类OOSOOT报告SMP-ZL-QC-008-00-R02微生物类OOSOOTAD报告SMP-ZL-QC-008-00-R039 培训培训部门：质量控制部培训岗位：质量控制部QC人员10 变更历史版本号变更描述生效日期00本文件为新定。年 月 日