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1、2022年B型流感病毒的流行病学与免疫学研究成果 B型流感病毒的流行病学与免疫学探讨成果 本文关键词：免疫学，流行病学，探讨成果，流感，病毒 B型流感病毒的流行病学与免疫学探讨成果 本文简介：Abstract：InfluenzaBvirusisasegmentednegative-strandRNAvirus,whichoftencauseslocaloutbreakorseasonalepidemicalongwithinfluenzaAvirusintheworl B型流感病毒的流行病学与免疫学探讨成果 本文内容： Abstract：Influenza B virus is a segme
2、nted negative-strand RNA virus, which often causes local outbreak or seasonal epidemic along with influenza A virus in the world. It is pathogenic to children, teenagers and elderly people and has a higher mortality rate in children and adolescents, so it poses a serious threat to public health and
3、health. IBV is more likely to cause complications than IAV and the disease burden of IBV even exceeds IAV in the epidemic season. Recently, especially after winter of 2022, IBV has become the dominant strain in many areas of our country and seriously affects peoples health. In view of this, this art
4、icle reviews the structure, epidemiology, immunology and prevention of IBV, aiming at enhancing publics perceptions of the virus and providing reference for making strategies for prevention and control of influenza B. Keyword：influenza B virus; etiology; epidemiology; immunology; research advance; 流
5、感病毒 可引起人和其他动物季节性或大流行性流感的发生, 依据其核蛋白 和基质蛋白 抗原性不同, 可以分为A、B、C、D四个型。其中, A型流感病毒 流行广泛, 可感染人和多种动物, 是引发人类及畜禽流感的主要类型。B型流感病毒 宿主特异性较强, 目前报道主要感染人和海豹。C型流感病毒主要感染人和猪, D型流感病毒主要感染猪和牛。其中, IBV是Francis等在1940年首次从患病儿童体内分别获得, 随后在1971年, Chang等报道从犬中也分别得到了IBV, 2000年荷兰科学家Osterhaus等又从海豹中胜利分别。在长期的进化中, 依据病毒HA片段核苷酸序列差异, IBV主要分为两大谱
6、系, 即以B/Victoria/2/87毒株为代表的B-Victoria分支和B/Yamagata/16/88毒株为代表的B-Yamagata分支。 流感几乎每年都会暴发, 给人群造成了不同程度的呼吸系统疾病, 对全球公共卫生造成了严峻的威逼。大流行性流感主要由IAV引发, 但IBV引发的季节性流感同样不容忽视。70多年来, IBV曾引起16次流感局部暴发和流行, 感染后发病率和死亡率较高, 多发于儿童及青少年, 探讨人员对美国19761999年流感相关死亡的调查分析发觉, IBV引起的死亡率仅低于IAV的H3N2亚型, 高于IAV的H1N1亚型, 另外对美国19972022年间流感相关死亡的
7、流行病学分析表明, 由IBV引发的死亡率约为29%。2022年入冬以来, 以Yamagata谱系为主IBV与IAV中的H1N1、H3N2亚型在我国区域流行, 且IBV在我国许多地区成为了引起流感发生的优势流行毒株, 严峻影响人们的健康。本文综述了IBV最新的探讨进展, 旨在为疫苗的选择运用及新型抗病毒药物的研发供应科学依据及思路。 1、IBV的结构特性 IBV为单股负链分节段RNA病毒, 其基因组分为8个节段, 编码11个蛋白, 分别为3种聚合酶蛋白PA、PB1、PB2, 核蛋白NP, 非结构蛋白NS1, 核输出蛋白NS2, 基质蛋白M1, 离子通道蛋白BM2和3种表面糖蛋白HA、NA、NB。
8、其中, PB1由节段1编码, PB1是一个转录酶, 参加RNA转录延长的过程中催化核苷酸的加入。PB2由节段2编码, 该蛋白是CAP依靠的核酸内切酶, 参加病毒m RNA合成起始时引物的生成, 即将宿主的帽子RNA切下后转移到自身m RNA的5?端以起始病毒m RNA的转录。PA由节段3编码, 主要参加病毒蛋白的磷酸化。PA、PB1和PB2一起组成流感病毒转录和复制所必需的RNA依靠的RNA聚合酶复合物。血凝素蛋白HA由节段4编码, HA的主要功能为识别宿主细胞膜上的唾液酸受体, 促使病毒囊膜和细胞膜进行融合, 为病毒入侵宿主细胞供应便利。NP由节段5编码, NP是流感病毒的核蛋白, 对病毒的
9、转录和复制起着关键的作用, 是形成v RNP的主要骨架, 也是区分不同类型流感病毒的主要依据之一。NA和NB均由节段6编码, NA是一种水解酶, 具有水解唾液酸的活性, 可将子代病毒从感染的细胞表面水解, 促进子代病毒的释放。NB包括18个氨基酸残基组成的胞外区、22个氨基酸残基组成的跨膜区以及60个氨基酸残基组成的胞内区, NB对病毒在体内的复制及传播不是必需的。节段7编码M1和BM2蛋白, M1为病毒的基质蛋白, 除了参加维持病毒的形态外, 还与病毒的复制效率有关, BM2则主要参加调控病毒粒子的脱壳, 促进病毒RNA的释放等。NS1和NS2均由节段8编码, NS1是一个多功能蛋白, 不但
10、对病毒的复制至关重要, 还参加抑制宿主细胞中干扰素介导的自然免疫抗病毒反应;NS2则主要参加病毒v RNP的出核。另外, IBV与其他类型流感病毒的区分见表1。 2、IBV的流行病学 IBV具有季节性流行的特点, 且对特别人群易感。近年来, 关于IBV引起季节性流感的报道越来越多, IBV存在与H1N1及H3N2共同流行的趋势, 每隔24年会成为流行的优势毒株, 且两个谱系交替流行。在我国历史上IBV的感染高峰主要有3次, 分别为1994年、1997年和2000年。IBV不像IAV在自然界中存在中间宿主, 因此不会引起流感大流行。IBV除具有季节性局部流行的特点外, 尤其对儿童、青少年及老人等
11、特别群体易感, Koutsakos等对英国2022年间IBV感染人群年龄统计发觉, 主要集中在514岁;探讨人员对2022年澳大利亚季节性流感的调查中发觉, 54%的发病人群是由IBV引起的, 且IBV感染者多数为儿童, 泰国、苏格兰、吉隆坡等地也存在类似的状况, 我国也不例外。儿童自身反抗力差, 感染流感病毒后若得不到刚好救治还会引发细菌的继发性感染, 诱发心脏疾病, 造成死亡。据美国流感探讨与监测中心报道, 2022年间因流感病毒感染死亡的儿童病例中被确诊为IBV感染的比例高达38%, 中国疾病预防限制中心对我国20032022年流感病毒引起的死亡病例进行统计发觉, 超过一半以上的病例与I
12、BV感染有关。还有报道称, IBV在儿童感染中引起的死亡率甚至高于IAV。Walther等对IBV临床感染病例探讨发觉, 在B型流感两个谱系中相对于Yamagata系, Victoria系对儿童更易感, 分析其缘由发觉与受体结合的偏好性有关, 即Yamagata系主要结合-2, 6唾液酸, Victoria系既能结合-2, 6唾液酸, 还可以结合-2, 3唾液酸;呼吸道中的唾液酸会随着年龄的改变而发生变更, 儿童呼吸道中主要含与Victoria系偏好结合的-2, 3唾液酸受体, 而成年人呼吸道中主要含有与Yamagata系偏好结合的-2, 6唾液酸受体, 这样就造成了Victoria系对儿童更
13、易感的现象存在。 2022年入冬以来, 我国大范围暴发流感疫情, 依据国家流感中心流感周报发布的数据, 对2022年第1周至2022年第12周次 数据进行统计分析发觉, 2022年第146周, 我国的南北地区流感的发生状况存在肯定的差异。南部地区主要有3个高峰期, 即第922周, 主要以IBV的Victoria谱系与H1N1共同流行为特征;2540周为第2个高峰期, 则出现了主要以H3N2为优势毒株的特征;第41周至次年第12周为第3个高峰期, 主要以IBV的Yamagata谱系与H1N1共同流行为特征 。北部地区的第115周, 呈现出H3N2与H1N1共同流行的特点, 且具有H1N1渐渐取代
14、H3N2的趋势。第1646周间, 北部地区流感病毒的检出率始终处于较低水平 。2022年的第47周至2022年的第8周, 无论是南部还是北部地区, 流感均进入高发期, 尤其在52周前后达到了发病高峰, 主要流行的是IBV的Yamagata谱系与H1N1为共同流行优势毒株;另外, 我国南部地区还分别出了Victoria谱系毒株, 所占比例较少。 3、IBV的免疫学 3.1、IBV诱发的自然免疫应答 流感病毒感染宿主后, 首先通过HA与细胞表面的唾液酸受体结合, 介导了病毒的吸附与进入, 但与IAV不同, IBV的HA与唾液酸受体的结合力较弱。IBV病毒进入宿主后, 首先触发的是机体的自然免疫应答
15、, 且诱发的自然免疫应答比IAV更早更快, Trevor等认为这与入核时间有关, IBV的v RNP是通过细胞内吞作用的前段即初级内体 入核, 而IAV的v RNP则是通过细胞内吞作用的中段即次级内体 入核, 因此IBV诱发了更早更快的宿主自然免疫应答。有报道称, IBV在DC细胞中诱发的干扰素不但比IAV早 , 而且干扰素的产生与病毒的复制及转录无关。IBV引起的宿主自然免疫应答主要是通过RIG-I介导的信号通路完成的, 其机制为NS1蛋白的N端与TRIM25发生结合, 进一步形成RIG-I/TRIM25/NS1三元复合物, 阻挡了NS1的C端对RIG-I泛素化的抑制, 从而保证了RIG-I
16、快速发生泛素化并定位于线粒体, 将信号向下游传导, 引起下游转录因子的活化, 引发了宿主中大量炎症因子、干扰素及干扰素诱导基因等免疫因子的表达。另有报道指出, MDA-5介导的信号通路在IBV引起的自然免疫应答中也起到了肯定的协助作用。干扰素诱导基因PKR在细胞及动物水平上均能抑制IBV的复制, 而PKR的产生则依靠于v RNP在细胞质内的出现, 且v RNP在体外也可以激活PKR的生物活性。 3.2、IBV诱发的体液免疫应答 与IAV相同, IBV诱发的抗体主要是针对HA蛋白产生的, HA中存在4个主要抗原表位, 主要位于其头部的球状区, 分别为第116137位、141150位、162167
17、位和194202位氨基酸。尽管IBV的不同分支的HA抗原性不同, 但是针对HA的抗体仍具有肯定的交叉爱护作用, 这可能是因为原始抗原痕迹相近引起的, 除了HA外, NA也能诱发产生中和抗体并爱护小鼠反抗亚致死量IBV的攻击, 且IBV Yamagata分支NA诱发的中和抗体还可以反抗Victoria分支的感染, 具有交叉免疫爱护的功能。 针对IBV的广泛中和抗体是近年来探讨的热点。首次报道的IBV广泛中和单克隆抗体是CR8033、CR8071和CR9114, 这3种单抗均可以爱护小鼠免受两个不同分支IBV的致死剂量攻击, 其中CR8033和CR8071分别识别HA头部的两个不同保守抗原表位,
18、而CR9114则识别HA茎部的保守性抗原表位, 并且对IAV 也具有交叉爱护。另外, 单抗CR8033和单抗CR8071是通过抑制子代IBV的释放而不是抑制IBV的进入实现其抗病毒功能的, 还有探讨人员筛选到了针对IBV的单抗46B8, 该单抗也具有广泛的中和IBV的作用, 其结合位点为HA的保守性抗原表位, 通过阻断HA与唾液酸受体的结合发挥中和作用。通过进一步探讨发觉, 46B8还可以爱护小鼠反抗HA结合位点 突变的致死剂量的IBV的攻击, 随后探讨人员开发了一种更广泛的IBV单抗C12G6, 该单抗具有比从前文献报道的广泛单抗和抗病毒药奥司他韦更广泛有效的特点, 可以爱护小鼠及雪貂免受两
19、种分支的IBV致死剂量的攻击, 且该单抗与奥司他韦联用时, 还可以提高奥司他韦的疗效, 具有协助治疗IBV感染的效果。除了HA外, 还有探讨人员筛选到了针对NA的单抗1F2, 该单抗不但具有广泛的抗两个分支IBV的特点, 而且其爱护及治疗效果比目前的标准治疗更好。 3.3、IBV诱发的细胞免疫应答 关于CD8+T细胞在IAV感染后的免疫应答中的作用目前已广泛探讨, 但CD8+T细胞在IBV感染过程中的作用却鲜有报道。探讨人员将小鼠的抗体应答相关基因敲除后进行IBV感染发觉, 该小鼠仍旧能通过CD8+T细胞依靠的途径反抗IBV的攻击, 且初次感染后还可以通过CD8+T细胞和CD4+T细胞依靠的途
20、径爱护小鼠免受IBV的二次感染, 该结果说明同IAV类似, IBV感染后可以引起机体的T细胞免疫应答, 并在抗IBV感染的过程中发挥着重要的作用。通过与IAV的同功序列进行比较发觉, IBV的核蛋白NP上也具有保守的T细胞抗原表位, 包括第3038位、5668位、8294位及263271位等, 随后又有探讨人员证明仅第3038位可以诱导IBV多克隆细胞毒性T淋巴细胞 中干扰素的产生。另外, 部分IAV的PB1的保守性T细胞表位在IBV的PB1中也存在, 说明该表位是保守的, 但针对该表位的T细胞反应是否具有交叉反应及交叉爱护活性, 还须要进一步验证。除了NP、PB1外, HA上也存在CD4+T
21、细胞表位, 而且该表位在IAV的16个亚型及IBV中较保守且针对该表位的CD4+T细胞反应具有交叉爱护活性。 4、IBV的防治 目前已注册的流感病毒治疗的药物分为两类, 分别为金刚烷胺类及神经氨酸酶抑制剂类 。其中金刚烷胺类主要通过抑制IAV的M2的离子通道功能实现其抗病毒作用, 但不能抑制IBV的BM2的功能, 主要因为IBV的BM2上的极性氨基酸残基阻断了该药物与离子通道孔的接触, 因此, 金刚烷胺类药物不能用于B型流感的治疗。抑制剂类药物, 如奥司他韦和扎那米韦, 可通过抑制神经氨酸酶NA的水解活性来阻断子代病毒的释放, 对IAV和IBV都有抑制作用, 但随着耐药毒株的出现, 其抗病毒效
22、果也呈现出肯定的差异。通过对临床治疗数据进行分析发觉, 扎那米韦抗IBV的效果要优于奥司他韦。 虽然抑制剂类药物对流感病毒有良好的治疗效果, 但长期运用会导致耐药毒株的产生, 且目前已出现多株耐药毒株 的报道, 这些耐药毒株将来是否会在人群中造成感染并流行, 现在还不行预知, 因此近年来已有探讨人员进行了针对IBV的广泛中和抗体的研发, 该抗体的运用可以显着提高人们对IBV的预防及治疗效果。 首例报道的广泛中和单克隆抗体CR8033、CR8071和CR9114可以完全爱护小鼠抵挡两个不同分支IBV致死剂量的攻击, 且CR8033和CR8071可以中和全部IBV的测试株。由于CR8033、CR8
23、071和CR9114分别识别头部受体结合域、头部底部的残留酯酶域和茎部高度保守的抗原表位, 不存在抗原表位的竞争结合, 且这3株抗体都具有显着的爱护性, 提示3株抗体可联合运用, 以增加效果。5A7是针对IBV HA茎部保守型抗原表位的另一株单克隆抗体, 其识别位点与CR9114不同, 较CR9114的识别位点更保守, 可以中和覆盖1980年至近年的IBV毒株, 爱护小鼠免受致死剂量的B/Victoria/2/87类似株的攻击。C12G6为人源化的鼠单克隆抗体, 为人Ig G1的Fc区与鼠Ig G的V区嵌合体, 削减了异源性抗体的免疫原性, 同时保留了亲本抗体特异性结合抗原的实力, 可以广泛中
24、和1940年后的祖先谱系至近年的两个分支的IBV, 可以爱护小鼠和雪貂抵挡致死剂量两个分支的IBV的攻击。与之前报道的广泛单克隆相比, C12G6具有更好的治疗效果, 包括致死剂量攻击后的完全爱护、体重无显着差异及显着降低的病毒滴度。C12G6具有很高的血凝抑制效价, 说明其结合的抗原表位位于HA的头部区域, 与CR8033相像, C12G6识别的抗原表位与受体结合域较接近, 在IBV中高度保守。C12G6与CR8033存在竞争结合, 显示二者识别的抗原表位存在肯定的重叠区域。C12G6可通过阻挡病毒进入、膜融合及病毒释放等多方式抑制病毒, 同时还表现出分支特异性的抗体依靠的细胞介导的细胞毒作
25、用 , 在体外具有强大的补体依靠的细胞毒作用, 为抗IBV中和抗体在临床中的应用奠定了理论基础。与C12G6、CR8033与CR8071抗体相像, 46B8也通过与HA头部区域的抗体表位结合, 阻挡病毒与受体的结合、膜融合及病毒释放等, 可体外诱导ADCC, 完全爱护小鼠抵挡感染后72 h的致死剂量IBV的攻击。除了HA外, NA也具有保守的抗原表位, 并可诱导具有中和活性的单克隆抗体1F2, 降低两个分支的IBV攻击后小鼠的发病率及死亡率。与奥司他韦相比, 抗NA的单克隆抗体HCA2在治疗致死剂量IBV攻击72 h后表现出更好的效果, 对两株药物耐受突变株IBV 也有治疗效果。上述广泛中和抗
26、体证明白IBV的HA及NA蛋白中存在保守性中和抗体表位, 这些抗体有望研发为有价值的临床治疗及预防产品, 为B型流感病毒的防控供应理论基础。 表1 不同类型流感病毒的比较 除了研发新型抗流感病毒的化学药物及中和抗体外, 对易感人群在流感高发季节进行疫苗免疫是预防流感发生的最有效措施。免疫疫苗可促进机体产生针对流感病毒HA蛋白头部区域的主要中和抗体, 爱护机体免受流感病毒的攻击, 同时机体也会产生针对NA的抗体, 所占比例较少。目前运用流感疫苗主要是三价疫苗, 包括针对IAV中的H1N1、H3N2和IBV中的Yamagata谱系或Victoria谱系中的一种。商品化疫苗的大量生产一般须要耗时数月
27、, 须要在流感高发季到来之前进行储备, 所以WHO会对将来的流行毒株进行预料并把预料结果举荐给疫苗生产企业, 因此难免会出现预料结果与实际流行毒株不符的现象。依据科罗拉多高校医学院Ambrose等对20012022年世界卫生组织对流感流行季的疫苗预料结果调查发觉, 10年间仅约50%预料结果是精确的。本季WHO举荐北半球运用的三价疫苗包含IAV中的H1N1、H3N2和IBV中的Victoria谱系 , 没有Yamagata谱系成分, 且Victoria谱系与Yamagata谱系之间几乎不存在免疫交叉爱护, 因此不能对2022年入冬以来我国发生的Yamagata谱系引起的B型流感起到有效的预防。
28、除此之外, 我国较低的流感病毒疫苗接种率 也是流感病毒大面积流行的另一个缘由。2022年2月WHO举荐了2022年北半球季节性流感疫苗的组分, 与往年不同的是此次优先举荐四价疫苗成分 , 再举荐三价疫苗成分。与2022年相比, IAV中的H3N2组分由A/Singapore/INFIMH-16-0019/2022 病毒株替换了A/Hong Kong/4801/2022病毒株, IBV中的Victoria谱系组分也由B/Colorado/06/2022病毒株替换了B/Brisbane/60/2022病毒株。四价疫苗更有利于季节性流感的防控, 目前已在国外推广运用, 但在我国大陆还未经批准上市。据
29、中国国家卫生健康委员会网站公布显示, 我国也在加快四价疫苗的研发进度, 且中国食品药品监督局也把流感四价疫苗的评审纳入优先评审行列, 有望于2022年秋冬流感流行季节推广运用。 图1 2022年我国流感病毒流行状况 表2 世界卫生组织优先举荐季节性流感病毒疫苗组分 另外, 探讨人员还依据NS1截短的IAV弱毒疫苗的研发阅历, 开发了IBV的NS1截短的弱毒疫苗, 可在小鼠体内产生针对IBV的免疫爱护, 但该疫苗目前尚处于探讨阶段。 5、小结与展望 与IAV相比, 人们对IBV的认知和关注较少。虽然IBV不会引起大流行性的流感暴发, 但其引发的季节性流感同样不行小觑。不但给儿童、青少年等易感人群
30、的健康带来了严峻的威逼, 而且该病毒会引发较严峻的并发症, 因此探讨人员应更加关注IBV的监测与探讨。 目前关于IBV的机理及应用探讨相对滞后, 存在较多问题亟待解决。将来我们须要加强对IBV的基础理论探讨, 包括IBV的进化特征、致病机理及免疫、病毒与宿主相互作用机制等, 为疫苗研发及抗病毒药物的筛选供应理论基础及研发思路。我们可通过对IBV流行病学的监测来预料优势疫苗毒株;对IBV的致病机理及与宿主的相互作用的深化探讨来解析病毒的致病性;对IBV免疫学的探究将便于我们筛选广泛的中和抗体及研发有效的通用疫苗等。在前期探讨的基础上, 接着开展B型流感病毒与宿主相互作用机制探讨是我们下一步的工作
31、重点。 综上, 随着全球流感监测网络更加系统健全, B型流感病毒感染相关探讨及监测会不断地补充完善。加强对B型流感病毒的关注, 开展更多的相关探讨, 为B型流感抗病毒药物的举荐和新型疫苗的研发供应更多的科学依据。 参考文献Hause BM, Collin EA, Liu R, et al.Characterization of a novel influenza virus in cattle and swine:proposal for a new genus in the orthomyxoviridae family.m Bio, 2022, 5 :e0003114.Smith DB,
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