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1、生物力学调节骨关节炎软骨退变的作用机制探讨 【摘 要】 骨关节炎是与人体应力失衡、代谢异样、肥胖等多种因素有关的慢性骨关节疾病，其中生物力学的改变在骨关节炎发病过程中发挥着重要的作用。从骨关节炎生物力学的改变着手，分析软骨力学改变影响骨关节炎软骨退变的可能作用机制，为骨关节炎的诊断及治疗供应理论依据。 【关键词】 骨关节炎；生物力学；软骨退变；关节软骨；学术探讨 doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2022.09.015 骨关节炎是在力学和生物学因素相互作用下，使软骨细胞、软骨基质及软骨下骨三者合成耦联和降解动态失衡所致的慢性骨关节疾病。关节的结构和功能确定了其力学特性；
2、而力学特性反过来也能调整关节的结构和功能，使它发生适应性的变更1。当膝关节四周软组织发生积累性损伤引起韧带、肌腱等粘连、瘢痕和挛缩时，膝关节内部的力学平衡破坏而诱发OA。目前，力学信号在软骨和软骨下骨中的传导途径，以及软骨和软骨下骨对力学信号的感受方式尚不清晰。本文旨在探讨生物力学因素调整软骨细胞、软骨基质、软骨下骨三者合成耦联和降解的可能作用机制，为OA诊断及治疗供应新的探讨思路。 1 OA生物力学变更 关节四周软组织发生病变，引起关节内应力集中导致关节软骨的受损，进而影响软骨细胞内的内质网、高尔基体等细胞器对生物因子的合成，由此产生的软骨继发性损害进一步加重了关节力学关系的紊乱。生物力学探
3、讨即是应用力学原理和方法对生物体结构功能改变进行的分析，目前在OA探讨中被广泛应用。 1.1 OA软骨细胞的生物力学变更 关节软骨能够降低关节面的摩擦系数，分散关节面的压力负荷，是运动系统的重要组成部分2。在OA的发生发展过程中，软骨表层的胶原纤维变性退化，与中层及深层组织的弹性模量均呈现渐渐下降的趋势，而退变的软骨细胞内所含的大量细胞内丝状物和溶酶体在外力作用下又会加速关节软骨的退变3-4。 1.2 OA软骨基质的生物力学变更 软骨基质主要由胶原和蛋白多糖组成，含水量大，使关节软骨能够负荷较大应力，同时利用水流而促进养分物质的输送以润滑关节。在OA的发生发展过程中，软骨细胞退变而发生代谢异样
4、，从而打破软骨基质降解和修复的动态平衡，导致其通透性增大、弹性模量及负载实力降低，进而引起关节软骨退变。 1.3 OA软骨下骨的生物力学变更 软骨下骨的主要生物力学功能是汲取应力、缓冲震荡和维持关节形态。在OA的发生发展过程中，软骨下骨不断重塑、增厚、弹性模量降低，变更其应力特性及缓冲震荡作用，使得反作用于关节软骨的应力增大，同时释放细胞因子；这些细胞因子通过潮线处的裂缝或通道被转运到覆盖其上的软骨，影响软骨细胞的代谢，从而导致关节软骨的退变5。 2 生物力学影响OA软骨退变的作用机制 OA的发生可能是由于关节短时间内负重骤增或长期的高负荷导致机械应力分布失衡，引起软骨磨损或软骨细胞代谢异样，
5、损伤的软骨细胞继而释放多种酶类，破坏胶原蛋白，使蛋白聚糖降解，最终软骨的物理、化学性质均发生变更所致6。 2.1 生物力学影响软骨细胞功能的作用机制 软骨细胞受到应力刺激后，局部出现高应力点，镜下可见细胞核、细胞骨架发生变形，力学刺激通过细胞的变形激活信息传导通路，细胞通过对应力的应答，引起其代谢的变更。 2.1.1 生物力学调整软骨细胞凋亡的作用机制 细胞凋亡是细胞对环境的生理性、病理性刺激信号以及对环境条件改变的应答有序改变的生理性死亡过程。前期探讨表明，一氧化氮作为信号分子和效应分子，能够抑制多种与线粒体信号传递有关酶的作用，从而抑制线粒体呼吸，引起细胞凋亡7。目前计算机限制系统通过对软
6、骨细胞加载不同大小及方向负压证明可诱导其发生凋亡8。正常关节软骨在肯定时间内可承受适当强度的应力，一旦超过其承受实力后，软骨细胞上的纤毛、鞭毛等作为生物力学理论中的弹性系统，传递力学信号至软骨细胞内的作用位点，激活靶分子以刺激软骨细胞的生物活性，诱导其释放白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-，激活NO信号通路使线粒体外膜通透性增高，干扰细胞的正常代谢功能，诱导型一氧化氮合酶驱动，促使NO水平上升，引起细胞凋亡。 2.1.2 生物力学调整软骨细胞增殖的作用机制 细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一，受众多因素调控。其中丝裂原活化蛋白激酶信号通路是细胞外信 号引起细胞核内反应的主要通道之一，参加细胞的形
7、成、运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程9-10， 其基本组成是一种三级激酶模式，包括MAPK 激酶激酶、MAPK激酶和MAPK。细胞外信号调整蛋白激酶1/2作为MAPK亚族之一，是细胞对外界作用信号感知的上游关键位点。MAPK-ERK1/2信号通路作为不同促增殖因子调控的共同通路，将细胞外信号传导至核内并调控基因表达，在细胞的增殖过程中具有正、负反馈调整11。在对大鼠软骨细胞加载间歇循环机械张力的过程中发觉，施加肯定的循环张力刺激可促进软骨细胞增殖，且随着刺激的增大先渐渐增加而后减弱12-14。 软骨细胞表面可能具有压力感受器，能够感受力学环境的改变，调整细胞基质的新陈代谢，对适当的应力
8、刺激可能使胞质内的靶蛋白磷酸化，调整底物蛋白的活性及相关基因的转录，促进细胞在信号通路中不断增殖。当超过软骨细胞表面所能承受的压力时，底物蛋白活性降低，促细胞增殖作用则可能减弱。 2.2 生物力学调整软骨基质合成的作用机制 力学刺激激活信号通路调整软骨基质合成来影响关节及代谢，力学刺激如应力类型、频率、时间和强度均可影响软骨细胞代谢。对软骨细胞施加间歇循环机械张力可促进软骨基质胶原合成，使软骨细胞获得养分而维持软骨的正常结构和功能的完整性；当持续的力学加载超过软骨细胞的承载实力，可阻挡基质金属蛋白酶合成，抑制胶原的合成实力15-16。探讨表明，整合素与胞外基质蛋白之间的动态和特异性反应，在细胞
9、的信号通路中，起着重要功能性作用。力学刺激导致的细胞变形可通过软骨基质和整合素共同作用，重组细胞骨架成分，激活信号通路，以整合张力的形式将力学信号转换到细胞核内，激活磷酸脂酶C。磷脂酸酶C又可激活蛋白激酶C通路，后者产生其次信使三磷酸肌醇和甘油二脂，进而促使钙离子从细胞中释放，提高钙离子浓度，间接或干脆影响细胞因子如TNF、IL-1等蛋白的表达，最终影响软骨基质的合成17。 2.3 生物力学调整软骨下骨重建的作用机制 异样的生物力学环境可造成不同程度骨小梁微骨折；若未能刚好修复，将会发生软骨下骨硬化及囊性变更等，导致其血液循环削减，进一步损伤深层关节软骨和软骨下骨，启动骨重塑过程18。细胞膜上
10、的纤毛或鞭毛受到应力刺激后，通过细胞变形作为信息传递形式，激活信号通路；通过细胞间的突触传递生物学及力学信息，刺激骨形成；软骨下骨密度及硬度增高，损害其汲取应力震荡的作用，使关节软骨丢失爱护功能，可能引起继发性关节软骨退变而导致OA19-21。在信号传导过程中，细胞外基质-整合素-细胞骨架复合体相互作用，骨细胞将力学信号整合加工，并通过缝隙连接和旁分泌的形式，将相应的电、化学信号传给成骨细胞和/或破骨细胞，当成骨细胞和破骨细胞被骨细胞传导的信号激活后，进行相应的骨形成或骨汲取活动。 3 讨 论 综上所述，细胞表面可能存在压力感受器，对不同的压力可以激活不同的信号通路。应力刺激软骨细胞，通过细胞
11、膜作为载体，压力感受器对传导的力学信号进行分析，激活不同信号通路，作用于不同的效应点，刺激软骨细胞释放不同的细胞因子，从而影响软骨细胞生长代谢、基质合成的变更。应力类型、频率、时间和强度也可影响软骨细胞代谢。前期生物力学探讨多为动物试验，动态疏密波通过调整应力刺激强度、频率刚好间也已证明可抑制软骨细胞凋亡，延缓其退变过程。但是，人体作为困难的个体，肌肉力气的改变、体重的增加、下肢力线的异样等因素均能影响生物力学的变更，在生物学或力学因素作用下，如何使药物或物理治疗靶向作用于发病早期效应点以防治OA是我们后期探讨的方向。同时，随着高辨别率的CT及MRI等设备和有限元分析软件处理实力的不断强大，后
12、期探讨可利用影像数据模拟关节三维有限元模型，探讨人体在不同体位的力学分布，进一步探寻最佳应力强度、频率刚好间组合，以指导临床治疗OA。 4 参考文献 1戴尅戎.力学生物学在骨与软骨探讨中的应用J.中华骨科杂志，2022，26：429-431. 2Ruiz-Romero C，Lopez-Armada MJ，Blanco FJ.Mitochondrial proteomic characterization of human normal articular chondrocytesJ.Osteoarth cartil，2022，14：507-518. 3Stve J，Gremmes C，Gnth
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