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1、慢性HBV携带者治疗研究进展 【摘要】 慢性HBV携带者是乙肝病毒感染最重要的传染源，且有发展为肝硬化、肝癌的风险，关于慢性HBV携带者是否需抗病毒治疗目前没有统一的共识，本文就慢性HBV携带者的肝脏病理检查、治疗等方面的进展予以综述，以供临床参考。 【关键词】 慢性HBV携带者； 治疗； 抗病毒 据2022年全国流行病学调查数据估计，我国一般人群乙肝表面抗原的携带率为7.18%，由此推算，我国现在有慢性乙型肝炎病毒感染者9300万，其中，2000万为慢性乙型肝炎患者1，即慢性HBV携带者约7300万。对于慢性乙型肝炎患者，最关键的治疗手段是抗病毒治疗，慢性乙型肝炎防治指南明确抗病毒治疗的适应
2、证2，符合抗病毒指针的患者均应当尽早抗病毒治疗，但是关于慢性HBV携带者是否需抗病毒治疗，目前尚没有达成统一的共识，本文就慢性HBV携带者的自然史、病理、治疗等方面的探讨进展予以综述，以供临床治疗参考。 1 自然史 HBV感染的自然史一般可分为四期：免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、再活跃期。婴幼儿期HBV感染者因免疫耐受，绝大部分成为慢性HBV携带者，成年时期感染HBV的患者90%以上表现为一过性感染或者急性乙型肝炎，免疫缺陷患者成年感染HBV也可表现为慢性HBV携带。处于哪个时期主要是病毒-宿主相互作用的结果2-3。 慢性HBV携带者在自然史的后期阶段，已出现HBeAg的血清学转换，ALT
3、正常或者小幅上升，HBV-DNA定量检测不高，此时很难把慢性携带者和HBeAg阴性慢乙肝鉴别开来。Papatheodoridis等4对150位HBeAg未接受治疗的HBV感染者随访探讨显示：HBeAg的HBV携带者中，HBV-DNA80 IU/L，2000 IU/L，20000 IU/L所占的比率分别为：81%、23%、0%，在HBeAg慢乙肝中对应的比率分别为：101%、95%、83%，即HBeAg的HBV携带者，HBV-DNA2000 IU/L的比率为77%，HBeAg慢乙肝HBV-DNA2000 IU/L的比率为95%。相关指南也举荐将HBV-DNA 2000 IU/mL作为区分慢性携带
4、者和HBeAg慢性乙肝的临界值5-6。ALT也是鉴别慢性携带者和HBeAg慢性乙肝的参考指标之一，Ijaz等7建议将男性ALT=30 IU/L，女性ALT=19 IU/L作为鉴别的临界值。 2 病理与抗病毒 因临床上视察到的慢性HBV携带者大部分处于免疫耐受期，现有的抗病毒治疗难于取得良好的应答，所以骆抗先3和史鸣树等8建议定期视察，等待治疗时机。 目前普遍认为ALT是提示患者进入免疫清除期、肝脏炎症活动的一个很重要的临床视察指标，且这个时期患者肝脏炎症活动明显，肝纤维化可进展较快，因此2022版乙肝指南也把ALT2XULN作为是否需抗病毒治疗的指标之一，但是对于慢性HBV携带者即使进入免疫清
5、除期，大部分患者都是处于亚临床活动状态，ALT处于正常或者只有小幅的波动，需临床定期视察方能检测到ALT小幅的上升，并且因慢性HBV携带者基本没有临床症状，所以患者对自身的疾病不够关注，大部分人不能做定期的肝功能监测，不能刚好的发觉ALT的波动，临床观测到的ALT基本上都正常，导致临床医生认为患者始终处于免疫耐受期，肝组织学无明显异样，达不到指南的抗病毒标准，那是否真如此呢？杨春霞等9对292例慢性乙肝病毒携带者肝活检病理检查，结果显示年龄小于35岁的患者炎症分级G2-4或纤维化分期S2-4在所占的比例是27.7%，而年龄大于35岁的患者炎症分级G2-4或纤维化分期S2-4在所占的比例为53.
6、7%，表明年龄35岁的慢性HBV携带者有53.7%的达到了指南的抗病毒治疗标准，提示年龄 35岁为慢性乙肝病毒携带者肝活检最佳时机。张鸿等10对131名慢性HBV携带者的肝组织病检显示：G2-4S2-4有83例，占63.36%，肝硬化13例，占9.92%，均需抗病毒治疗，G0S0只有3例，占2.29%，此探讨表明绝大部分慢性HBV携带者均存在程度不等的肝脏炎症和纤维化，肯定的HBV携带者所占的比例很少。吴春芳11的探讨也支持以上观点。相关探讨均表明临床上仅凭ALT2XULN及DNA来推断是否需抗病毒治疗存在肯定的局限性，会导致一大部分患者失去抗病毒的时机，甚至在等待抗病毒治疗机会的过程中隐匿的
7、发展成为肝硬化、肝癌，失去了抗病毒治疗、延缓病情进展的最佳机会。所以对于慢性HBV携带者，尤其是年龄大于35岁的男性患者，最好建议患者肝穿行肝组织活检，以评价肝脏炎症活动及纤维化程度，指导临床抗病毒治疗。 对于ALT正常达不到目前认为的抗病毒治疗指针又不情愿行肝组织活检的这部分患者，该怎么办？是否进行抗病毒治疗？假如干脆抗病毒治疗，治疗效果如何？王震宇等12对104例HBeAg阳性HBV携带者和12例慢性乙肝患者赐予拉米夫定治疗，携带者分拉米夫定治疗6个月组和9个月组，结果显示，治疗6个月组在HBV-DNA阴转、HBeAg阴转和HBeAg血清转换方面并不明显低于慢性肝炎组，虽然因慢性乙肝患者例
8、数少，可能会影响探讨结果，但此探讨表明对于HBV携带者，不行肝组织学检查，干脆抗病毒治疗是有效的。胡瑞敏等13以79例慢性HBV携带者作为视察组，68例慢性乙肝患者作为比照组，均赐予冻干母牛分支杆菌菌苗、拉米夫定及干扰素a-2b联合序贯免疫疗法抗病毒治疗，治疗结束后12个月时视察组和比照组的疗效：血清HBsAg阴转率为3.45%和5.88%，HBeAg血清学转换率为20.69%和21.57%，血清HBVDNA阴转率为56.90%和60.78%，两组疗效差异无显著性差异，提示慢性HBV携带者应用冻干母牛分支杆菌菌苗、拉米夫定及干扰素a-2b联合序贯免疫疗法抗病毒治疗有效，疗效与慢性乙肝相近。王灵
9、台14认为：年龄大于35岁，有3次ALT异样的记录及有家族史的的HBV携带者及ALT低水平的慢乙肝患者，在患者理解和知情同意的前提下，可以赐予抗病毒治疗。 Tai等15探讨结果表明年龄、性别、ALT值是慢性HBV感染者发展为肝硬化、肝癌的独立危急因素。Mendy等16探讨示慢性HBV感染者的HBV-DNA载量和患者并发肝硬化、肝癌有关，HBV-DNA1104cp/mL的患者进展为肝硬化、肝癌的风险上升。综合循证医学证据，欧美、亚太以及慢乙肝防治指南均明确指出HBV-DNA的持续存在是慢乙肝发展为肝硬化、肝癌的独立预料因素。张谦等17综合相关资料，提出了一个关于慢性HBV携带者是否需抗病毒治疗的
10、评估方法：ALT：3040 IU/L加2分；B超：改变明显加1分，确定有动态变更加2分；年龄：3039岁加1分，大于40岁加2分；直系家属肝癌阳性史加1分；纤维化标记物确定阳性加1分；有能够引起ALT上升的病因或体重明显超重者减2分；抗病毒治疗标准为：5分，治疗，34分，可治疗也可以定期视察，2分，可以不治疗，但需定期视察。此探讨综合考虑了ALT、年龄、B超、肝癌家族史等易引起病情进展为肝硬化、肝癌的相关因素，有肯定的合理性，值得临床借鉴参考，但HBV携带者病情进展的其他因素如HBV-DNA载量等因素未全面考虑，并且每个患者都是一个独立的个体，虽然都是HBV感染者，但病情都会各有不同，抗病毒治
11、疗的治疗临床上有时难于量化，需依据详细状况综合考虑在慎重确定，所以该评估方法还需临床进一步考证。 3 中医治疗 因慢性HBV携带者病情困难，是否抗病毒治疗目前没有统一的共识，长期定期随访视察又有进展为肝硬化、肝癌的风险，许多学者尝试从中医的角度来探讨探讨治疗的方法，并且取得了肯定的成果。 慢性HBV感染在中医治病因素是“杂气”“疫毒”，本病形成是由于湿热疫毒隐伏，正气不能抗邪，病变不仅涉及肝，且多乘脾、累肾。本质是本虚标实，即肝郁脾虚为本，湿热疫毒羁留为标18。邢宇锋等19对3000例慢性HBV携带者的中医证候分布规律及病机就行探讨显示：分为10种证型，所占比例最多的前四种为：肾虚型、脾虚型、
12、肝气郁结型、肝胃不和型，分别占31.90%、20.41%、16.92%、8.60%。故临床上许多学者尝试运用补肾健脾的方子治疗慢性HBV携带者，陈英杰等20把400例HBeAgHBV携带者随机分为治疗组和比照组，分别运用补肾健脾方、劝慰剂治疗52周，结果治疗组的IFN-和IL-2显著上升，IL-4、IL-10、TNF-则明显下降，治疗前后的各细胞因子差值比较，治疗组均优于对照组，HBV-DNA载量较基线下降大于1log10，大于2log10，大于3log10比例治疗组均显著高于对照组，提示补肾健脾方有免疫调节的功能，能增强免疫应答，实现对HBV复制的抑制作用。中医的研究为慢性HBV携带者的治疗
13、开辟了一条新的途径，值得临床进一步深入研究。 4 结论及展望 慢性HBV携带者数量浩大，是HBV感染最重要的传染源，因无临床症状，多因常规体检或者其他疾病就诊检查才发觉已经感染乙肝病毒，确诊之后一部分患者因该病有传染性和有发展为肝硬化、肝癌的风险而焦虑担心，另一部分患者因意识不到HBV携带的严峻性或者因经济等因素，很简单忽视自己的病情，不能定期随访视察，等出现症状就诊时病情多已进展，甚至已发展为肝硬化、肝癌。无论是何种状况，都会严峻影响HBV携带者的生活质量和生命平安，是一个值得关注的社会问题和公共卫生问题。 抗病毒治疗能降低HBV携带者DNA载量，从而降低传染性和发展为肝硬化、肝癌的风险，理
14、论上只要HBV-DNA阳性者均有抗病毒治疗的必要性，并且已有临床探讨表明携带者抗病毒治疗是有效的，但是因核苷类似物只能抑制病毒复制，不能根除cccDNA，疗程不固定，存在停药复发的风险，长期用药又可能耐药，且对患者也是一个不小的经济负担，甚至影响到患者正常的生活，所以其远期疗效及效益-成本有待于临床进一步探讨。干扰素抗病毒治疗疗程相对确定，且有免疫调整的功能，但慢性HBV携带者多处于免疫耐受期，疗效仍旧不确定。中医的探讨为携带者的治疗开拓了一条新的途径，值得临床进一步探究。 慢性HBV携带者是否需抗病毒治疗、何时治疗、治疗多久、远期疗效如何等问题目前尚未达成统一共识，但是不管是否抗病毒治疗，定
15、期检查对于慢性HBV携带者是最重要的，是预防和检测病情进展、肝炎活动、肝硬化、肝癌最现实的措施。 参考文献 1 Lu F M，Zhuang H.Management of hepatitis B in ChinaJ.Chin Med J，2022，122：3-4. 2中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南J.临床肝胆病杂志，2022，1：1-16. 3骆抗先，陈金平，李平.乙型肝炎基础和临床M.第4版.北京：人民卫生出版社，2022：1-3. 4 Papatheodoridis G V，Chrysanthos N，Hadziyannis E，et al.Longit
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